实验性免疫疗法包含一种遗传改变的1型单纯疱疹病毒(HSV-1),与患有复发性或进行性高级神经胶质瘤的儿童和青少年的中位总生存期增加一倍有关。

这是一种快速致命的脑癌形式:在历史对照组患者中,平均总生存期仅为5.3个月。

新结果显示中位总生存期为12.2个月。

它们来自于1期临床试验,该试验是针对12例7至18岁的高级别神经胶质瘤患者进行的。所有患者均接受了被称为G207的实验疗法,该疗法被直接注入脑瘤。

来自阿拉巴马大学的首席研究员Gregory K. Friedman博士说:“在我们的次要目标中,我们看到了有希望的总体生存数据……并且,我们发现G207在免疫学上将’冷’肿瘤转变为’热’。”伯明翰

弗里德曼在今年实际上举行的美国癌症研究协会(AACR)2021年年会上介绍了新数据。该研究还同时在线发表在《新英格兰医学杂志》上。

马萨诸塞州波士顿市麻萨诸塞州总医院溶瘤病毒研究实验室主任霍华德·考夫曼博士评论说,尽管该研究中的患者人数很少,但该早期试验的数据看起来很有希望,但未参与该研究。

他告诉Medscape医学新闻说:“这只是一种可怕的疾病,实际上并没有什么反应,因此,看到一些有益的迹象以及相当可忍受的安全性是非常重要的发现,我认为值得进一步研究。”

工程病毒

G207是通过基因工程产生的HSV-1的溶瘤形式,其中删除了神经毒力基因并禁用了病毒核苷酸还原酶。工程突变可防止HSV-1感染正常细胞,同时使病毒在肿瘤细胞中复制。

研究人员解释说,溶瘤病毒产品可以直接接种到肿瘤中以规避血脑屏障,并且优先感染神经组织,使其成为治疗脑部肿瘤的理想选择。

这种产品的一个例子已经在市场上。Talimogene laherparepvec(Imlygic)是溶瘤性HSV-1疗法,于2015年获得美国食品和药物管理局(FDA)的批准,用于局部治疗(即直接注射到皮肤病变中)不可切除的皮肤,皮下和淋巴结病变。初次手术后复发的黑色素瘤患者。

Friedman及其同事在他们的文章中总结了G207的一些数据,“这些数据为进行涉及儿童和青少年的试验提供了强有力的理由。

他们写道:“除了直接感染和裂解肿瘤细胞外,G207还可以逆转肿瘤的免疫逃逸,增加肿瘤抗原的交叉呈递,并促进抗肿瘤免疫反应,” “单次辐射剂量可通过增加病毒复制和传播来增强G207在动物模型中的功效。”

在使用肿瘤异种移植物的临床前研究中,小儿脑肿瘤对G207的敏感性比成人胶质母细胞瘤高11倍。

研究人员假设,肿瘤内G207会增加肿瘤浸润淋巴细胞的数量,从而将免疫学上“冷”的儿科脑肿瘤转化为“热”和“发炎”肿瘤。

第一阶段试用

1期试验包括4个剂量队列的儿童和青少年,其经病理证实为直径≥1 cm的恶性上睑上皮脑瘤,在手术,放疗或化疗后已进展。

每个剂量组中有三名患者。一组研究人员接受了10 7个噬菌斑形成单位(PFU);第二个是10 8 PFU;第三个是10 7 PFU,具有5 Gy的辐射;第四个是具有5 Gy辐射的10 8 PFU。

患者首先接受多达四个肿瘤内导管的立体定位。第二天,他们在6小时内通过控制速率的输注对指定的PFU剂量进行输注。

对于接受放射治疗的患者,在G207给药后24小时内将5 Gy给药至总肿瘤体积。

在这12例患者中,肿瘤包括10例胶质母细胞瘤,1例间变性星形细胞瘤和1例未另作说明的高级神经胶质瘤。

12例患者中有11例发生了反应(影像学,神经病理学或临床)。

Friedman指出,有4位患者在治疗18个月后还活着,“这超出了新诊断患者的预期寿命。”

大多数患者在被诊断出小儿神经胶质瘤后一年内死亡。

研究人员还发现有证据表明,与先前感染HSV-1的HSV-1抗体的患者相比,暴露于HSV-1后发生血清转化的患者的生存率可能得到改善。发生血清转化的患者中位总生存期为18.3个月,而基线时有抗HSV-1 IgG抗体的三位患者的中位生存期为5.1个月。

没有发生可归因于G207的剂量限制性毒性或严重不良事件。有20个1级不良事件可能与G207相关。

研究人员报告说,没有证据表明周围的G207脱落或病毒血症。

辐射效应?

考夫曼在接受采访时评论结果时指出,这项研究的样本量(12名患者)太小,无法确定四个队列中的两个队列中的患者所接受的放射线是否具有任何累加效应。

他说:“是单靠病毒前进还是增加辐射仍然是一个悬而未决的问题,我认为这个问题没有得到适当的回答。”

关于有证据表明在基线时没有抗HSV-1抗体的患者中生存率更高的事实,考夫曼说:“我们已经在黑色素瘤人群中观察到这一点,但没有发现任何相关性,所以这很有趣。”

该发现可能与这一事实有关,即这是一个儿科人群,或者可能与肿瘤在大脑中的位置有关。他说:“这是一个有趣的发现,它表明在以后的研究中,他们可能希望选择那些先有HSV血清阴性的患者。”

弗里德曼及其同事目前正在计划对患有复发性或进行性高级别神经胶质瘤的儿童和青少年使用5 Gy辐射的G207的2期试验。

这项研究得到了FDA,美国国立卫生研究院(NIH),Cannonball儿童癌症基金会,Rally儿童癌症研究基金会,现代希望车轮研究,St。Baldrick基金会,美国国防部等机构的资助。 Andrew McDonough B +基金会和Kaul儿科研究所;由美国国立卫生研究院(NIH)/美国国家癌症研究所(National Cancer Institute)癌症中心提供的资助向位于伯明翰的阿拉巴马大学和斯隆·凯特琳纪念癌症中心(Memorial Sloan Kettering Memorial Center)提供了资助;以及Kelsie’s Crew,Eli的儿童聚会儿童癌症基金会,Eli Jackson基金会,Jaxon的FROG基金会,Battle for a Cure基金会和Sandcastle Kids。弗里德曼(Friedman)已从上述组织以及礼来(Eli Lilly)和辉瑞(Pfizer)获得资助/支持。考夫曼尚未透露任何相关财务关系。