在许多成人风湿病学,血液病学和皮肤病学实践中,患有新的成人发病,严重的自身炎症综合症(简称VEXAS)的老年男性很可能躲藏在视线之外。据首次在2020年最后一个季度描述该综合征的研究人员所述,目前正在描述新的临床特征以填补此类患者的临床资料,这些患者目前可能被误诊为其他疾病。

VEXAS通常被误诊为难治性复发性多发性软骨炎,结节性多发性动脉炎,Sweet综合征或巨细胞性动脉炎。这些看似无关的疾病实际上是由美国国家人类基因组研究所的临床研究员David B. Beck医学博士和同事(包括风湿病学家Marcela Ferrada医学博士)和其他研究机构 最近解开的一条线索联系在一起的 。美国马里兰州贝塞斯达市国立卫生研究院

这些不同的临床表现之间的联系在于UBA1中的体细胞突变,UBA1是一种起始细胞质泛素化的基因,通过该过程可以将错误折叠的蛋白质标记为降解。VEXAS似乎主要限于男性,因为UBA1基因位于X染色体上,尽管女性可能由于获得性X染色体丢失而拥有该基因。

在患有VEXAS的男性患者的腿和脚中可见白细胞碎裂性血管炎。

VEXAS是以下各项的缩写:

  • 骨髓细胞中的V
  • E -1激活酶,UBA1编码该酶
  • X连锁
  • 一个utoinflammatory
  • 小号omatic突变特色血液镶嵌

贝克说,VEXAS“可能正在影响成千上万的美国人”,但是要在了解这种疾病的早期就很难说出来。他估计VEXAS的患病率可能是每20,000-30,000个人中有1人。

寻找疾病的新方法

由于贝克及其合作研究人员以新颖的方式发现了VEXAS,因此在遗传学家中引起了极大的轰动。研究人员采取了以下行动,而不是从发现新的遗传疾病的传统途径开始—即在未诊断疾病的患者中寻找临床相似性,然后进行寻找可以解释患者共同症状的一个或多个基因的研究—基因型优先的方法。他们在美国国立卫生研究院未诊断疾病网络中扫描了患者的基因组图谱序列,从而使他们将UBA1的突变归为零,成为他们的头号候选人。

“我们针对了泛素-蛋白酶体途径,因为它与许多自身炎性疾病有关,例如,HA20 [A20单倍剂量不足]和CANDLE综合征[慢性非典型中性粒细胞增生伴脂血​​营养不良和体温升高。]通过这种途径内的突变。”贝克在接受采访时说。

接下来,他们分析了其他NIH数据库中患者的基因组,以及伦敦大学学院和英国利兹教学医院NHS Trust的其他研究人群的患者基因组,以寻找UBA1体细胞突变,最终确定了25名具有共同特征的男性称为VEXAS。这25篇文章为他们在“新英格兰医学期刊”上关于该综合征的初步报告的基础 。

大多数自体炎症是在儿童期出现的,因为它们源于种系突变。VEXAS综合征,由于体细胞突变和镶嵌症,似乎在生命后期出现:最初的25人队列的中位年龄为64岁,范围为45至80岁。这是一种严重的疾病。在研究人员准备发表论文时,25名患者中有10名(即40%)已经死亡。

贝克说:“我认为体细胞突变可能占严重的成人成年风湿病的很大一部分,并且可能改变我们根据遗传学诊断来对待它们的方式。”

“这种方法可以扩展以了解我们知道对炎症重要的其他途径,或者可以完全无偏见,并寻找在未诊断的炎症性疾病患者中发生的任何共有变异。我认为对我们来说很重要的一件事研究是,以前我们一直在寻找突变,这些突变在大多数情况下确实与早发疾病的[儿科]患者中存在的种系突变相同,但现在我们在考虑的方式有所不同。导致成人风湿病的遗传学类型,这将是体细胞突变,并不存在于身体的每个细胞中,仅存在于血液中,这就是为什么存在这种以血液为基础的疾病的原因。”

何时可疑VEXAS综合征

在风湿病门诊中考虑具有中风特征的难治性复发性多发性软骨炎,巨细胞动脉炎,结节性多发性动脉炎或Sweet综合征的中老年男性中VEXAS的可能性。在最初的25名男性中,有15名被诊断患有复发性多发性软骨炎,8名患有Sweet综合征,3名患有结节性多动脉炎和1名患有巨细胞性动脉炎。

患有VEXAS的男性经常有定期发烧,肺部浸润,无缘无故的静脉血栓栓塞事件,嗜中性皮肤病和/或血液学异常,如骨髓增生异常综合症,多发性骨髓瘤或来源不明的单克隆丙种球蛋白病。

骨髓活检将显示髓样和红系前体细胞中的液泡。炎症标记物水平很高:在NIH系列中,C反应蛋白的中位数为73 mg / L,红细胞沉降速度的中位数为97 mm / hr。VEXAS的诊断可以通过贝克及其NIH同事进行的基因检测来证实。

Beck和Ferrada在采访中强调,VEXAS的管理需要多学科的临床医生团队,包括风湿病学家,血液病学家和皮肤病学家。

费拉达说,风湿病学家可能会怀疑炎症标记物很高,诊断不明确或不符合其他风湿性疾病的所有标准的患者,尤其是在老年男性中,但在年轻男性中也可能。她说,血液学家还可以考虑在巨细胞性贫血或巨噬细胞增多症患者中使用VEXAS,但无任何解释和炎症特征。

Ferrada,Beck和同事还发表了《关节炎与风湿病》杂志的一项研究,该研究  提出了一种有用的临床算法,用于决定是否对复发性多发性软骨炎患者进行VEXAS的基因筛查。

首先,Ferrada及其同事在92名复发性多发性软骨炎患者的观察性队列中对UBA1变异体进行了全外显子组测序和测试,以确定VEXAS的患病率,结果发现该患病率为8%。他们还从其他队列中又添加了6例复发性多发性软骨炎和VEXAS患者,总计13例。研究人员确定,患有疾病的VEXAS患者年龄较大,并且更容易发烧,耳软骨炎,DVT,肺部浸润,皮肤累及眶周水肿。相比之下,RP队列患气道软骨炎,关节受累和前庭症状的患病率明显更高。

Ferrada在符合复发性多发性软骨炎诊断标准的患者中挑选VEXAS的算法基于在筛查患者病历时显而易见的一些简单因素:男性;发病年龄大于50岁;大细胞性贫血 和血小板减少症。当存在这四个变量时,以100%的敏感性和96%的特异性鉴定RP队列中的VEXAS。她说:“随着我们对[VEXAS]的了解以及它的更早呈现,我认为我们将能够找到不同的表现形式或实验室数据,从而使我们能够更早地诊断出这些患者。” “该算法的全部作用是指导看到复发性多发性软骨炎患者的临床医生测试这些患者的突变,但随着时间的推移,我认为这种情况将不断发展。”

贝克说,研究人员正在采取类似的方法进行其他临床诊断,以了解哪些应用于UBA1测试。

骨髓增生异常综合症和血液学异常

费拉达说,虽然已有文献报道骨髓增生异常综合症和复发性多发性软骨炎患者已有很多年了,但直到现在研究人员才发现两者之间存在联系。

NEJM研究中的大多数VEXAS患者接受了骨髓增生异常综合症的检查,但只有24%符合标准。贝克说,但是,许多人处于骨髓增生异常疾病的范围之内,有些不符合标准,因为其贫血归因于风湿病学诊断,并且他们没有已知的骨髓增生异常综合症的遗传驱动因素。这也符合这一新证据,即UBA1本身可能是骨髓增生异常综合症的驱动因素,并且贫血和血液学疾病并非风湿病的继发因素。它们与相同的疾病过程相关。

贝克说,可能有一部分患者主要表现为血液学表现,并指出NEJM研究可能具有确定性偏倚,因为研究人员分析了主要就诊于复发性多发性软骨炎和严重炎症的患者。他说,美国国立卫生研究院的研究人员也仍在寻找与临床表现之前的血液系统恶性肿瘤的任何关联。

报告更多案件

截至4月初,随着更多研究人员开始寻找具有UBA1突变的患者,文献中又报告了27例病例,其中一些还表现出与VEXAS相关的临床特征,包括 慢性进行性炎症性关节炎, 菊池藤本病, 脊椎关节炎,和 细菌性肺炎。

贝克说:“在许多罕见疾病中,我们无法让足够多的患者了解疾病的全部范围,但这种疾病似乎比我们预期的要普遍得多。实际上,我们得到了很多转诊。”

贝克说,到目前为止,似乎在VEXAS患者中发现的体细胞UBA1突变的范围确实改变了临床表现的严重程度,并可能对预后有用。

目前,NIH的研究人员正在向患者询问他们的自然临床病程,评估疾病活动并确定哪些疗法能产生反应,这是NIH进行治疗试验的最终目标。

治疗

为VEXAS综合征开发更好的治疗方法是当务之急。在有关VEXAS的初步报告中,研究人员发现,唯一可靠有效的疗法是大剂量皮质类固醇。

费拉达说,美国国立卫生研究院的研究人员已经开始考虑针对VEXAS血液和炎症特征的药物。“大多数患者都接受了旨在减少炎症过程的治疗,其中一些治疗可以部分但不完全帮助减少患者服用的类固醇的量。例如,一种药物是tocilizumab。用于曾诊断为复发性多发性软骨炎,但仍需服用类固醇的患者,其血液学表现仍在不断发展。我们正在寻找可能有助于治疗这两种疾病的药物。” Ferrada补充说,由于突变的来源在骨髓中,因此移植可能是一种有效的选择。

贝克说,在模型生物研究中确定VEXAS潜在治疗方法的实验室工作可以确定经典抗炎剂之外的治疗方法,例如针对骨髓中的某些细胞类型或泛素-蛋白酶体途径。“我们认为,UBA1能够引发炎症,不仅在VEXAS中很重要,而且在其他疾病中也很重要。罕见疾病可能正在为常见疾病的发病机理提供信息。”

VEXAS NEJM研究是由NIH内部研究计划和EU Horizo​​n 2020研究与创新计划资助的。Beck报告了一项有关“ UBA1中具有马赛克错义突变的VEXAS的诊断和治疗”的专利申请。