慢性淋巴细胞白血病(CLL)是一种临床异质性疾病,与几种已知的遗传异常相关,包括17p缺失(del [17p]),11q缺失(del [11q])和TP53基因突变,它们是所治疗患者中不良的预后标志物化学免疫疗法。

Bruton酪氨酸激酶(BTK)抑制剂依鲁替尼被批准用于未治疗,复发或难治性疾病的患者,包括del(17p)患者。临床医生很快将有机会将其与下一代糖工程化的I型抗CD20单克隆抗体ublituximab配对,该抗体与CD20上独特的表位结合,从而使其与利妥昔单抗,ofatumumab和obinutuzumab区别开来。最近在《柳叶刀血液学》上发表的GENUINE 3期试验结果表明,对于复发或难治性高危CLL患者,ublituximab加ibrutinib优于单独的ibrutinib。

Medscape与GELLINE试验及其对医学的潜在影响与Jennifer R. Brown医师,CLL中心主任,Dana-Farber癌症研究所的研究所医师以及马萨诸塞州波士顿的哈佛医学院的医学教授进行了交谈。未来的治疗选择。

Medscape:GENUINE试验中治疗了哪些类型的患者?

布朗博士:这是一项针对17p或11q缺失或TP53突变的复发/难治性CLL患者的试验。如果18岁或以上的CLL患者必须接受国际CLL标准研讨会定义的治疗,并且之前接受过至少两个疗程的至少一种标准治疗方案,并且东部合作肿瘤小组的工作状态为2,则符合条件或更低,并具有高风险的细胞遗传学,定义为存在del(17p),del(11q)或TP53突变中的至少一种,这是由中央实验室通过荧光原位杂交和/或下一代测序技术确认的。

该试验的主要结果是什么?

最初,GENUINE试验具有无进展生存期(PFS)和总体缓解率(ORR)的共同主要终点。由于权责发生制缓慢,因此对它进行了修订,使其具有一个独立审查委员会(IRC)评估的ORR的主要终点。

加入ublituximab后,IRC评估的ORR从65%提高到83%。ublituximab组的PFS也有明显改善,当分析仅限于del17p或TP53异常的患者时,PFS甚至有更大的改善,但是该结果受限于研究样本量的减少以及依鲁替尼的PFS相对较短手臂。

中位随访41.6个月后,在15例PFS事件后,ublituximab + ibrutinib组未达到所有治疗患者的IRC评估中值,在25例PFS事件后,ibrutinib组为35.9个月(风险比,0.46) ; 95%CI,0.24 – 0.87;P = .016)。

与依鲁替尼组的6%相比,在联合组中有42%的患者还发现了无法检测到的最小残留疾病。

在试验中发现了什么类型的不良事件?

研究人员发现,ibrutinib的副作用主要是轻度且已知。在抗体组中观察到更多的心房纤颤和中性粒细胞减少症,但没有发现。

多数不良事件为1或2级。最常见的3级和4级不良事件为中性粒细胞减少(ublituximab联合依鲁替尼组11例,占19%;依鲁替尼组7例,占12%),贫血(5 [分别为8%]和5 [9%]和腹泻(分别为6 [10%]和3 [5%])。

严重的不良事件呢?

正如预期的那样,看到了因感染而住院。考虑到已知依鲁替尼与室性心律失常和猝死有关,两臂上有两次心脏骤停和无法解释的死亡。也有几处出血,包括一次致命的出血,这再次与依鲁替尼的已知副作用一致。

是否存在临床医生可能应该首先考虑使用的与ublituximab加ibrutinib相当的治疗方法?

就其他抗CD20抗体而言,我们有两项随机试验 未能显示出将利妥昔单抗添加至依鲁替尼的益处。

奥比妥单抗与ublituximab一样,也是下一代糖工程化抗体,因此很可能会导致相似的结果。但是,我们关于依鲁替尼和奥贝努妥单抗的唯一数据来自于异质性,低风险患者人群中的单支患者,因此不可能进行随机比较。

根据这些试验结果,您将如何对患者使用ublituximab和ibrutinib的组合?

在高危患者中,我会考虑在BTK抑制剂中加入ublituximab(一旦批准ublituximab)。我已经通常使用下一代BTK抑制剂而不是依鲁替尼。

GENUINE试用版还有其他含义吗?

我认为该试验强调了分别研究患者遗传亚组的重要性。在这种情况下,这是在高危患者中进行的,但这种观察可能也适用于低危患者。

迄今为止,大多数试验都招募了未选择的患者人群,通常没有分层,因此,其结果倾向于掩盖高风险(如此处研究)和低风险(免疫球蛋白重链可变区基因突变的患者)的结局。 。

詹妮弗·布朗(Jennifer Brown)博士曾担任AbbVie,Acerta / Astra-Zeneca,Baigene,Bristol-Myers Squibb / Juno / Celgene,Catapult,Genentech / Roche,Janssen,MEI Pharma,Morphosys AG和Novartis的顾问,并接受了研究由Gilead,Loxo / Lilly,TG Therapeutics,Verastem / SecuraBio提供资金。

凯特·奥罗克(Kate O’Rourke)是缅因州波特兰市的自由作家。她已覆盖肿瘤学领域超过10年。